Mientras estudiaba la carrera de Física, descubrió su pasión por el séptimo arte, interesándose especialmente por el trabajo de Alfred Hitchcock, Roman Polanski y Jean-Luc Godard. De 1962 a 1964 estudió Arte dramático en el Sarah Lawrence College de Nueva York y dirigió varios cortometrajes.

Tras siete producciones independientes, en las que destaca su primera mirada hacia la guerra y en especial a la guerra en Vietnam, Greetings (1968), con un joven Robert De Niro, salta a la fama con la película Sisters (1973) y usa por primera vez el estilo voyeurista que después será, junto con las pantallas divididas, una característica en su estilo.

 Tras rodar, incomprensiblemente, una comedia absurda donde la personalidad del director no se deja ver por ninguna parte, Chicos listos, llega al cénit de su carrera con otro trabajo de encargo, The Untouchables. Pionera en la adaptación de series televisivas a la gran pantalla, tanto la crítica como el público la respaldaron. En la cinta se reúne un magnífico plantel de actores donde se ven a unos despuntantes Kevin Costner y Andy García, y a unos espléndidos Sean Connery, quien ganaría el Óscar al Mejor Actor de Reparto por su rol en la cinta, y Robert De Niro deslumbrante en el papel de Al Capone. Mencionar que Al Capone fue la inspiración del tándem Howard Hawks/Howard Hughes para el antihéroe Tony Camonte en la Scarface original, con lo que De Palma habría contado en apenas 6 años dos veces la historia del mismo personaje.

En la filmografía pendular de De Palma no podía faltar otra nueva adaptación por encargo de una serie de TV. Misión: Imposible (1996) es un vehículo para lucimiento de su productor y protagonista Tom Cruise. No se sabe si por las constantes peleas entre estrella y director, el trabajo de De Palma fue eficaz pero sin chispa, lo cual desgraciadamente se ha convertido desde entonces en moneda común en su cine. A pesar de esto se saldó con una taquilla arrolladora que dio al neoyorquino vida tras las pobres recepciones de sus últimas películas.